Grein wurde nicht planmäßig gegründet. Die Entwicklung stand mit einer Überfahrtsstrecke an der Donau im Zusammenhang. Die Stadt war der letzte Anlegeplatz vor dem gefürchteten Strudel und Wirbel. Auf einer Urkunde von 1215 begegnet uns zum erstenmal der Ausdruck „burgensisi in Grine“. Die Pfarre Grein wird bereits 1147 erwähnt. Im Laufe des 14. und 15. Jh. Bekam der Markt wichtige Handelsfreiheiten, zB das Ladstattrecht, das Stegrecht und das Schifffahrtsrecht. Das bedeutete, dass nur den Greinern erlaubt war, auf der Donaustrecke zwischen Neheim (Perg) und Werfenstein (St. Nikola) Kaufmannswaren aller Art auf- und abzuladen und Schifffahrt zu betreiben. 1469 erhielten die Greiner ihr Wappen, das typisch für die Lage am Strom ist. Im Greiner Marktbuch, das die Bürger um 1490 anfertigen ließen, sind Kopien der verliehenen Freiheitsbriefe. Mit der Urkunde vom 27. August 1491 erhob Kaiser Friedrich III. den Markt Grein zur Stadt. Im anschließenden Jahrhundert folgte ein rascher wirtschaftlicher Aufschwung, der sich besonders im Ausbau der Häuser am Stadtplatz dokumentierte. Die prächtigen Häuser sind gekennzeichnet durch Erker und Arkadenhöfe. In diese Zeit fällt auch der Bau des Alten Rathauses, das als sicheres Zeichen der bürgerlichen Macht zu werten ist. Im 1. Stock errichtete man einen geräumigen „Kasten“ – Getreidespeicher. Daraus entstand später (1791) das Greiner Stadttheater. Der Wohlstand der Stadt erlitt einen ersten Rückschlag während der Franzosenkriege. 1805 und 1809 waren zahlreiche französische Soldaten einquartiert, die auch verköstigt werden mussten, jeden Tag ca. 300 Mann. Einquartierungen und Durchmärsche der Soldaten belasteten die Stadtkasse, und dazu kam noch die Ablieferung von Getreide, Heu, Stroh und anderen Gütern. Mit der Einführung der Dampfschifffahrt im Jahre 1837 verloren die Donaustädter im Laufe der Zeit jene Einnahmequelle, die Hauptgrund für das Aufblühen und den Wohlstand des Ortes war. Man begann daher in der zweiten Hälfte des 19. Jh. Den Fremdenverkehr zu forcieren und hatte mit Gästen aus der gehobenen Mittelschicht Erfolg. Fremde aus Wien, Pressburg und Budapest lockte die Stadt mit ihrer schönen Umgebung an. Nach dem 2. Weltkrieg dauerte es unter russischer Besatzungsmacht Jahre, bis das wirtschaftliche Leben wieder etwas in Gang gebracht werden konnte, einen spürbaren Aufschwung erreichte man nicht mehr, und die alte, gewerblich begründete Wirtschaftsblüte blieb aus.
